2024年8月21日，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院潘光錦課題組在Nature Communications上發(fā)表了題為“METTL3/METTL14 maintain human nucleoli integrity by mediating SUV39H1/H2 degradation”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)了RNA甲基轉移酶復合物METTL3/METTL14維持人胚胎干細胞中核仁相分離及功能完整性的新功能。

核仁是rRNA合成和核糖體亞基裝配的亞細胞結構，決定細胞蛋白的合成及細胞穩(wěn)態(tài)。目前研究表明，核仁主要通過多種生物大分子的液-液相分離（liquid-liquid phase separation，LLPS）方式維持正常多層級結構和功能。然而，核仁的正常液-液相分離及功能完整性是如何維持的尚不清楚。

METTL3/METTL14是已經被證明的經典甲基轉移酶復合物（MTC），通過催化mRNA上的N6-腺苷甲基化（m6A）參與多種RNA代謝過程，包括RNA穩(wěn)定性、剪切、轉運和翻譯等過程，進而調控多種生物學過程和疾病發(fā)生。

此項研究發(fā)現(xiàn)在人胚胎干細胞中敲除METTL3或METTL14后，并沒有導致傳統(tǒng)認為的mRNA變化，而是引起核仁結構和功能的劇烈異常，包括核仁變小、數(shù)目異常增多、rRNA合成減少、核糖體裝配障礙、核仁功能異常導致的核仁應激導致的細胞生長停滯等。進一步發(fā)現(xiàn)，缺失METTL3或METTL14后，徹底破壞了核仁的液-液相分離，從而核仁不能形成完整且規(guī)則的由多種大分子相分離形成的正常多層級聚集體結構。隨后，研究發(fā)現(xiàn)在METTL3/METTL14缺陷的細胞中，H3K9me3甲基轉移酶SUV39H1/H2蛋白顯著升高，導致H3K9me3在整個核仁中積累和浸潤，并損害LLPS。從機制上說，METTL3/METTL14復合物作為CRL4 E3泛素連接酶的必要接頭，靶向SUV39H1/H2并促進其多泛素化和蛋白酶體降解，從而阻止H3K9me3在核仁中的積累，并維持其正常的LLPS和結構。

科研人員這些新的發(fā)現(xiàn)揭示METTL3/METTL14雖然作為經典的mRNA修飾酶，但在維持核仁的相分離和功能方面發(fā)揮關鍵作用。該發(fā)現(xiàn)不僅揭示了METTL3/METTL14維持細胞功能的一個從未報道的機制和作用，而且也有助于體現(xiàn)核仁這樣一個無膜亞細胞結構如何維持其正常結構和功能。

潘光錦研究員和單永禮副研究員為論文的共同通訊作者，單永禮副研究員、張燕琪博士后、衛(wèi)焱星博士為論文的共同第一作者。該研究工作得到了科技部、中國科學院、國家自然科學基金委、中國科學院青年創(chuàng)新促進會、廣東省及廣州市科技計劃等項目的資助。

論文鏈接

METTL3/METTL14維持人胚胎干細胞中核仁完整性的模式圖