近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院孔祥謙研究員與山東大學(xué)藥學(xué)院侯旭奔副教授團(tuán)隊合作，以“Development of a First-in-Class DNMT1/HDAC Inhibitor with Improved Therapeutic Potential and Potentiated Antitumor Immunity”為題在美國化學(xué)會期刊Journal of Medicinal Chemistry上發(fā)表論文，報道了一系列新型、高效的DNMT1/HDAC雙效抑制劑。

表觀遺傳修飾異常是惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動力。其中，啟動子區(qū)DNA過度甲基化和組蛋白乙酰化缺失在癌癥中廣泛存在，是導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)錄失調(diào)和異常譜系分化的重要因素。目前，已有多種DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMTs)和組蛋白去乙?；?HDACs)抑制劑獲批用于血液系統(tǒng)腫瘤治療。然而，這些藥物的代謝穩(wěn)定性差，治療窗口窄，實體瘤治療效果不足，臨床治療亟需發(fā)現(xiàn)新型表觀遺傳藥物或探索聯(lián)用方案。

在該研究中，團(tuán)隊通過融合DNMT1和HDAC抑制劑的關(guān)鍵藥效基團(tuán)，獲得了一系列DNMT1/HDAC雙效抑制劑。其中，化合物(R)-23a在體外和細(xì)胞中對DNMT1和Class-I HDAC表現(xiàn)出有效的“在靶”抑制活性，從而逆轉(zhuǎn)腫瘤特異性DNA高甲基化和組蛋白低乙?；ＥcDNMT1或HDAC單靶點抑制劑相比，化合物(R)-23a引起更為顯著的轉(zhuǎn)錄組變化，包括激活多個表觀遺傳沉默的抑癌基因和下調(diào)關(guān)鍵致癌基因。在抗腫瘤活性和安全性方面，DNMT1/HDAC雙效抑制劑(R)-23a可通過直接殺傷腫瘤細(xì)胞，或重編程腫瘤免疫微環(huán)境，進(jìn)而誘導(dǎo)實體腫瘤的消退，其抗腫瘤活性和安全性優(yōu)于單一靶點藥物聯(lián)用。

該研究提供一種新型DNMT1/HDAC雙效抑制劑，能夠有效逆轉(zhuǎn)表觀遺傳修飾異常，進(jìn)而發(fā)揮抗實體瘤活性，為新型抗腫瘤藥物的研發(fā)和基于異常譜系重塑的腫瘤治療新策略提供藥物先導(dǎo)化合物。

廣州健康院博士生郭鏵慧，山東大學(xué)博士生常英杰、李雪為本文共同第一作者。侯旭奔副教授和孔祥謙研究員為該論文共同通訊作者。該研究得到山東大學(xué)方浩教授、中國科學(xué)院上海藥物所羅成研究員、國科大杭州高等研究院李智海副研究員的大力幫助，還得到國家自然科學(xué)基金、山東省泰山學(xué)者項目等項目支持。

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DNMT1/HDAC雙效抑制劑(R)-23a設(shè)計策略及活性數(shù)據(jù)