近日，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院（廣州健康院）馮立強研究員、巫林平研究員與廣州實驗室陳凌研究員等合作，在Nature Communications期刊發(fā)表了題為“A single-dose circular RNA vaccine prevents Zika virus infection without enhancing dengue severity in mice”的最新研究成果。該研究利用環(huán)狀RNA（circRNA）編碼改良寨卡病毒（Zika?virus, ZIKV）抗原，探索了一種單劑接種即可預防寨卡病毒感染且無登革病毒感染增強風險的疫苗新策略。

寨卡病毒與登革病毒（Dengue?virus, DENV）類似，均屬于黃病毒科，蚊媒相似，流行區(qū)域重疊。2007年后，寨卡病毒疫情逐漸蔓延至數(shù)十個國家。寨卡病毒感染可導致先天性寨卡綜合征（如新生兒小頭畸形）及吉蘭-巴雷綜合征等嚴重神經(jīng)系統(tǒng)疾病，尚無臨床可用的預防疫苗。寨卡病毒感染與登革病毒感染之間的抗體依賴感染增強風險（Antibody-dependent enhancement of infection, ADE）是寨卡病毒預防疫苗研究須攻克的瓶頸。由于抗原相近，寨卡病毒感染或預防疫苗免疫可誘導針對登革病毒的交叉結合抗體，這些抗體往往中和能力不足，不但不能阻斷登革病毒感染，反而通過靶細胞表面Fcγ受體促進登革病毒入侵，加重感染。多個動物模型及臨床隊列研究表明預存寨卡病毒抗體可加重登革病毒感染。

為繞開ADE，該研究采用寨卡病毒包膜蛋白結構域III（EDIII）作為抗原。EDIII含有主要的中和抗體表位，在寨卡病毒與登革病毒間差異較大，有潛力誘導特異性中和抗體反應，減少登革交叉抗體的產(chǎn)生。鑒于EDIII免疫原性較弱，該研究首先探索了不同聚體EDIII誘導中和抗體及T細胞免疫的能力，發(fā)現(xiàn)二聚體比單體或三聚體能夠誘導更高水平的中和抗體及T細胞反應。此外，為提升保護效果，該研究引入另一保護性抗原—非結構蛋白NS1。該團隊前期證明非結構蛋白NS1可誘導保護性免疫反應，且無誘發(fā)ADE的風險（NPJ Vaccines, 2018；mBio, 2021）。

研究結果表明，編碼EDⅢ-Fc和NS1抗原的circRNA疫苗在“母鼠免疫+仔鼠攻毒”模型及干擾素受體缺陷鼠模型均能有效預防寨卡病毒感染。重要的是，circRNA骨架的優(yōu)化可提升抗原表達量，優(yōu)化后單劑接種疫苗即可產(chǎn)生有效且持久的免疫保護。在登革病毒感染小鼠模型，該疫苗策略未觸發(fā)登革病毒ADE。該成果不僅為研制安全有效的寨卡病毒疫苗提供依據(jù)，也提示circRNA技術及EDIII-NS1抗原策略有潛力應用于登革病毒等蚊媒黃病毒疫苗的研發(fā)。

廣州健康院博士研究生劉興龍、助理研究員李正鋒、碩士研究生李曉霞為該論文的共同第一作者；廣州健康院馮立強研究員、巫林平研究員，廣州實驗室陳凌研究員為共同通訊作者。廣州健康院王建華研究員、瞿林兵副研究員，廣州醫(yī)科大學附屬市八醫(yī)院李鋒研究員、庾蕾研究員，中山大學李義平教授等提供了重要實驗材料及寶貴建議。廣州健康院實驗動物中心和分析測試中心為本研究提供了重要支撐。該研究得到國家自然科學基金、國家重點研發(fā)計劃、廣東省自然科學基金等支持。

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圖1?編碼EDIII及NS1抗原的環(huán)狀RNA疫苗可預防寨卡病毒感染且無登革病毒感染增強風險